La oportunidad para tener una universidad en Charcas se presentó luego de que, en 1621, el Padre Provincial del Perú, Juan de Frías Herrán, antiguo rector del colegio de Santiago, luego de fundar en el Cusco el Real Colegio de San Bernardo y en ciudad de La Plata el Real Colegio Convictorio de San Juan Bautista, inicia las gestiones ante el papa y el rey para que la Compañía de Jesús, en sus colegios, pueda dar a sus estudiantes grados superiores de bachiller, licenciado, maestro y doctor.
De este modo, en virtud a la Bula de su Santidad, Gregorio XVI, del 9 de Julio de 1621, las cédulas reales de 2 de febrero y 26 de marzo de 1622, se autoriza a los obispos de la diócesis que tuviesen colegios de los jesuitas distantes a más de 200 millas de una universidad pública (Lima), conferir grados de bachiller, licenciado, maestro y doctor en filosofía y teología, con validez en todas las universidades de América y Europa.
De acuerdo a la documentación resguardada en el Archivo de Sevilla España, la Universidad de Charcas se establece en 1623 bajo el nombre de Real y Pontifica de San Francisco Xavier, en virtud de la Bula del 8 de agosto de 1621 dada por el papa Gregorio XV y la Real Cédula de 2 de febrero de 1622 de Felipe III. Desde el 18 de octubre de ese año, queda bajo la dirección y enseñanza de los jesuitas. Se dispone, entre otros temas, que dicha Universidad tendrá como patrón al santo y apóstol de las indias “San Francisco Xavier”, de quien llevará su nombre “para que con su patrocinio y amparo sea el aprovechamiento de los estudiantes”.
La fundación oficial tuvo lugar el 27 de marzo de 1624 y solo, desde entonces, expuso su nombre de Real y Pontificia Universidad de San Francisco Xavier. Así lo expresa la patente de fundación redactada por su fundador S.J. Juan de Frías Herrán, prepósito provincial de la Compañía de Jesús en Lima Perú.
El documento de fundación dispone, además, que el rector del colegio de Santiago, Luis de Santillán, sea el primer rector de la Universidad de San Francisco Xavier; quien, en una ceremonia especial realizada el 15 de abril de 1624, toma posesión del cargo e inmediatamente abre la matrícula y los cursos universitarios, de esta forma da inicio al cumplimiento de las constituciones y reglamentos de la Universidad.
No a todas las universidades de las colonias americanas se les confería los títulos de Real y Pontificia; se trataba de una situación de privilegio y honor llevar ambas distinciones, la Universidad de San Francisco Xavier las recibe orgullosa porque guardan en sí dos encargos que marcarán las páginas de su historia: “…Para mayor exaltación de la fe católica y triunfo de la justicia en el nuevo mundo”.